ATECTURA BREEZHALER 125 microgrammes-260 microgrammes, poudre pour inhalation en gélule, boîte de 30 plaquettes unitaires de 1 gélule ( 1 inhalateur Breezhaler)

Atectura Breezhaler est indiqué en traitement continu de l'asthme chez les adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus insuffisamment contrôlés par la prise d'un corticoïde inhalé et d'un bêta-2-agoniste de courte durée d'action inhalé.

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.

Aggravation de la maladie

Ce médicament ne devrait pas être utilisé pour le traitement des symptômes aigus de l'asthme, y compris les épisodes aigus de bronchospasme. Dans ces situations il convient d'avoir recours à un bronchodilatateur de courte durée d'action. Une augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de courte durée d'action pour soulager les symptômes indique une détérioration du contrôle de l'asthme et les patients doivent consulter un médecin.

Les patients ne doivent pas arrêter le traitement sans demander l'avis d'un médecin, les symptômes pourraient réapparaître à l'arrêt du traitement.

Il est recommandé de ne pas arrêter brutalement le traitement par ce médicament. Si les patients ne ressentent pas une efficacité de leur traitement, ils ne doivent pas l'interrompre mais consulter un médecin. L'augmentation de la consommation de bronchodilatateurs de secours indique une aggravation de l'asthme qui justifie une réévaluation du traitement. Une détérioration soudaine et progressive des symptômes de l'asthme peut potentiellement engager le pronostic vital et nécessiter une consultation médicale en urgence.

Hypersensibilité

Des réactions immédiates d'hypersensibilité ont été observées après l'administration de ce médicament. En cas d'apparition de signes évocateurs de réactions allergiques, en particulier un angiœdème (incluant des difficultés respiratoires, des troubles de la déglutition, un gonflement de la langue, des lèvres et du visage), une urticaire ou une éruption cutanée, le traitement doit être immédiatement arrêté et un traitement alternatif doit être instauré.

Bronchospasme paradoxal

Comme avec tout médicament administré par voie inhalée, l'administration de ce médicament peut entraîner un bronchospasme paradoxal pouvant engager le pronostic vital. En cas de survenue d'un bronchospasme paradoxal, le traitement doit être immédiatement interrompu et un traitement alternatif doit être instauré.

Effets cardiovasculaires des bêta-agonistes

Comme d'autres médicaments contenant des agonistes bêta-2-adrénergiques, ce médicament peut induire chez certains patients un effet cardiovasculaire cliniquement significatif, se traduisant par des augmentations de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et/ou des symptômes. Si de tels effets se produisent, il peut être nécessaire d'interrompre le traitement.

Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des affections cardiovasculaires (coronaropathie, infarctus aigu du myocarde, arythmies cardiaques, hypertension), des antécédents de convulsion ou une thyrotoxicose et chez les patients présentant une réponse idiosyncrasique aux bêta-2-agonistes.

Les patients ayant un angor instable, un antécédent d'infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois, une insuffisance ventriculaire gauche de classe NYHA III/IV (New York Heart Association), une arythmie, une hypertension non contrôlée, une maladie cérébrovasculaire ou un antécédent de syndrome du QT long et les patients traités par des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ont été exclus des études du programme de développement clinique d'indacatérol/furoate de mométasone. Par conséquent, les données en matière de sécurité d'emploi dans ces populations sont considérées comme inconnues.

Si des modifications de l'électrocardiogramme (ECG) telles qu'un aplatissement de l'onde T, un allongement de l'intervalle QT et un sous-décalage du segment ST ont été rapportées avec les bêta-2-agonistes, la pertinence clinique de ces observations est inconnue.

Les bêta 2 agonistes de longue durée d'action (LABA) ou les associations de substances actives contenant des LABA telles que Atectura Breezhaler doivent par conséquent être utilisés avec prudence chez les patients dont l'allongement de l'intervalle QT est connu ou suspecté ou chez les patients traités par des médicaments ayant un effet sur l'intervalle QT.

Hypokaliémie avec les bêta-agonistes

Les bêta-2-agonistes peuvent induire chez certains patients une hypokaliémie significative, pouvant entraîner des effets indésirables cardiovasculaires. La diminution de la kaliémie est généralement transitoire et ne nécessite pas de supplémentation. Chez les patients présentant un asthme sévère, les effets hypokaliémiants peuvent être potentialisés par l'hypoxie et par des traitements concomitants, ce qui peut accroître la prédisposition au risque d'arythmies cardiaques (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Aucun cas cliniquement pertinent d'hypokaliémie n'a été observé dans les études cliniques de l'indacatérol/furoate de mométasone à la dose thérapeutique recommandée.

Hyperglycémie

L'inhalation de doses élevées de bêta-2-agonistes et de corticoïdes peut induire des augmentations de la glycémie. La glycémie doit être surveillée plus étroitement chez les patients diabétiques dès l'instauration du traitement.

Ce médicament n'a pas été étudié chez les patients présentant un diabète de type I ou un diabète de type II insuffisamment contrôlé.

Prévention des infections oropharyngées

Afin de réduire le risque d'infection oropharyngée à candida, il faut recommander aux patients de se rincer la bouche ou de se gargariser avec de l'eau sans l'avaler ou de se brosser les dents après l'inhalation de chaque dose.

Effets systémiques liés à la corticothérapie

Les effets systémiques liés aux corticoïdes inhalés peuvent survenir, en particulier lors de traitements à fortes doses pendant de longues périodes. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire qu'avec une corticothérapie orale et les effets peuvent varier d'un patient à l'autre et selon les différentes préparations de corticoïdes.

Les effets systémiques possibles peuvent inclure un syndrome de Cushing, des manifestations cushingoïdes, une inhibition de la fonction surrénalienne, un retard de croissance chez les enfants et les adolescents, une diminution de la densité minérale osseuse, une cataracte, un glaucome et, plus rarement, un ensemble de troubles psychologiques ou comportementaux incluant une hyperactivité psychomotrice, des troubles du sommeil, une anxiété, une dépression ou un comportement agressif (en particulier chez les enfants). Il est donc important que la dose de corticoïdes inhalés soit ajustée à la plus faible dose avec laquelle un contrôle efficace de l'asthme est maintenu.

Des troubles visuels peuvent être rapportés avec l'utilisation de corticoïdes systémiques et topiques (y compris par voie intranasale, inhalée et intraoculaire). Les patients présentant des symptômes tels qu'une vision trouble ou d'autres troubles visuels, doivent être orientés vers un ophtalmologue pour une évaluation des causes possibles des troubles visuels, qui peuvent inclure une cataracte, un glaucome ou des maladies rares telles qu'une choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR) qui a été rapportée après l'utilisation de corticoïdes systémiques et topiques.

Ce médicament doit être administré avec précaution chez les patients présentant une tuberculose pulmonaire ou chez les patients présentant des infections chroniques ou non traitées.

Excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Synthèse du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents ont été l'asthme (exacerbation) (26,9 %), la rhinopharyngite (12,9 %), les infections des voies respiratoires hautes (5,9 %), et les céphalées (5,8 %).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes selon la classification

MedDRA (Tableau 1). La fréquence des effets indésirables est basée sur l'étude PALLADIUM. Au sein de chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de fréquence. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. De plus, la catégorie de fréquence correspondant à chaque effet indésirable est basée sur la classification suivante (CIOMS III) : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000).

Tableau 1 Effets indésirables

Population pédiatrique

Le profil de tolérance du médicament a été évalué dans une étude de phase III chez les adolescents (de 12 ans et plus) et les adultes. La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables rapportés chez les adolescents sont similaires à ceux des adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

ARRETER LE TRAITEMENT ET CONTACTER IMMEDIATEMENT LE MEDECIN en cas de :
- difficultés à respirer ou avaler, gonflement de la langue, des lèvres ou du visage, éruption cutanée, démangeaison et urticaire (signes de réaction allergique).
- gonflement principalement de la langue, des lèvres, du visage ou de la gorge (signes possible d'un angioedème).
CONSULTER LE MEDECIN en cas de :
- mal de gorge ;
- d'éternuement, nez qui coule ou de nez bouché ;
- difficulté soudaine pour respirer et sensation d'oppression thoracique avec sifflement et toux ;
- modification de la voix (enrouement) ;
- céphalées ;
- douleurs dans les muscles, les os ou les articulations (signes de douleur musculo-squelettique) ;
- battements rapides du cœur ;
- muguet (signe de candidose)
- spasmes musculaires
- démangeaisons cutanées
- éruption cutanée
-  vision floue ou en cas d'apparition de tout autre trouble visuel.
SPORTIFS : substance dopante.

Grossesse

Les données concernant l'utilisation d'Atectura Breezhaler ou de ses composants individuels (indacatérol et furoate de mometasone) chez la femme enceinte sont insuffisantes pour déterminer s'il existe un risque.

L'indacatérol n'a pas été tératogène chez le rat et le lapin après administration par voie sous-cutanée (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Dans les études de reproduction chez des souris, des rates et des lapines gravides, le furoate de mométasone a augmenté les malformations fœtales et diminué la survie et la croissance des fœtus.

Comme les autres médicaments contenant des agonistes bêta-2-adrénergiques, l'indacatérol peut inhiber le travail au moment de l'accouchement par effet relaxant sur le muscle lisse utérin.

Ce médicament ne doit être utilisé durant la grossesse que si le bénéfice attendu pour la patiente justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe pas de données disponibles sur la présence de l'indacatérol ou du furoate de mométasone dans le lait maternel, ni sur les effets sur le nourrisson allaité ou les effets sur la production de lait.

D'autres corticoïdes inhalés similaires au furoate de mométasone passent dans le lait maternel. L'indacatérol (y compris ses métabolites) et le furoate de mométasone ont été détectés dans le lait de rates allaitantes.

Une décision doit être prise soit d'interrompre l'allaitement soit d'interrompre/de s'abstenir du traitement en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.

Fertilité

Les études de reproduction et les autres données chez l'animal n'indiquent pas d'effet indésirable sur la fertilité chez les mâles ou les femelles.

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été conduite avec l'indacatérol/furoate de mométasone. Les informations sur les interactions potentielles sont basées sur le potentiel de chacun de ses composants administrés en monothérapie.

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

Comme d'autres médicaments contenant un agoniste bêta-2-adrénergique, ce médicament doit être administré avec prudence chez les patients traités par inhibiteurs de la monoamine oxydase, antidépresseurs tricycliques ou des médicaments connus pour allonger l'intervalle QT, car les effets éventuels de ces médicaments sur l'intervalle QT peuvent être potentialisés. Les médicaments connus pour allonger l'intervalle QT peuvent augmenter le risque d'arythmie ventriculaire (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques).

Traitement hypokaliémiant

L'effet hypokaliémiant possible des bêta-2-agonistes peut être potentialisé en cas de traitement concomitant par des agents hypokaliémiants tels que les dérivés de la méthylxanthine, les corticoïdes ou les diurétiques non épargneurs de potassium (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Bêta-bloquants

Les bêta-bloquants peuvent diminuer ou antagoniser l'effet des bêta-2-agonistes. Ce médicament ne doit donc pas être administré avec des bêta-bloquants sauf nécessité absolue. Si leur utilisation s'avère nécessaire, il est préférable d'utiliser des bêta-bloquants cardiosélectifs, mais ils devront être administrés avec prudence.

Interaction avec les inhibiteurs du CYP3A4 et de la glycoprotéine P

L'inhibition du CYP3A4 et de la glycoprotéine P (P-gp) n'a pas d'impact sur la sécurité d'emploi des doses thérapeutiques d'Atectura Breezhaler.

L'inhibition des voies de métabolisation et d'élimination de l'indacatérol (le CYP3A4 et la P-gp) ou du furoate de mométasone (le CYP3A4) multiplie par près de 2 fois l'exposition systémique à l'indacatérol ou au furoate de mométasone.

Compte tenu des très faibles concentrations plasmatiques atteintes après inhalation d'une dose, la survenue d'interactions cliniquement significatives avec le furoate de mométasone est peu probable.

Cependant, l'exposition systémique au furoate de mométasone peut être augmentée en cas d'administration concomitante des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, itraconazole, nelfinavir, ritonavir, cobicistat).

Autres agonistes bêta-2-adrénergiques de longue durée d'action

L'administration concomitante de ce médicament avec d'autres médicaments contenant des agonistes bêta-2-adrénergiques de longue durée d'action n'a pas été étudiée et n'est pas recommandée car elle peut potentialiser les effets indésirables (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage).

Posologie

Adultes et adolescents de 12 ans et plus

La dose recommandée est l'inhalation du contenu d'une gélule une fois par jour.

Les patients doivent prendre le dosage contenant la dose de furoate de mométasone appropriée à la sévérité de leur maladie et ils doivent être régulièrement évalués par un professionnel de santé.

La dose maximale recommandée est 125 mcg/260 mcg une fois par jour.

Il est recommandé d'administrer le traitement à la même heure de la journée chaque jour. Il peut être administré à n'importe quel moment de la journée. En cas d'omission d'une dose, celle-ci doit être prise dès que possible. Les patients doivent être avertis qu'ils ne doivent pas prendre plus d'une dose par jour.

Populations particulièresSujets âgés

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les sujets âgés (65 ans et plus) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Il n'existe pas de données concernant l'utilisation du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, par conséquent il doit être utilisé chez ces patients seulement si les bénéfices attendus sont supérieurs aux risques potentiels (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La posologie chez les patients âgés de 12 ans et plus est la même posologie que chez les adultes.

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques de moins de 12 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Voie inhalée uniquement. Les gélules ne doivent pas être avalées.

Les gélules doivent être exclusivement administrées à l'aide de l'inhalateur fourni (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation) à chaque nouvelle prescription.

Les patients doivent recevoir les instructions adaptées pour une administration correcte du médicament. En cas de non-amélioration des symptômes respiratoires, il convient de vérifier que le patient n'avale pas le médicament au lieu de l'inhaler.

Les gélules ne doivent être sorties de la plaquette qu'immédiatement avant utilisation.

Après inhalation, les patients doivent se rincer la bouche avec de l'eau sans l'avaler (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Pour les instructions concernant l'utilisation du médicament avant administration, voir la rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation.

Informations pour les patients utilisant un capteur pour Atectura Breezhaler La boîte peut contenir un capteur électronique qui se fixe sur la base de l'inhalateur.

L'usage du capteur pour Atectura Breezhaler est réservé aux adultes.

Le capteur pour Atectura Breezhaler ne doit pas être utilisé chez les patients adolescents car l'application ne dispose pas de fonctionnalité de vérification du consentement des patients ni de fonctionnalité de création de compte pour le soignant/aidant.

Le capteur et l'application qui lui est reliée ne sont pas nécessaires à l'administration du médicament. Le capteur et l'application ne contrôlent pas et n'interfèrent pas avec la délivrance du médicament par l'inhalateur.

Le médecin prescripteur déterminera avec le patient si l'utilisation du capteur et de l'application est justifiée.

Pour des instructions détaillées sur la façon d'utiliser le capteur et l'application, voir les instructions de manipulation contenues dans la boîte du capteur et dans l'application.

Durée de conservation :

3 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

À conserver dans l'emballage d'origine à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Sans objet.

Une surveillance et un traitement symptomatique sont préconisés en cas de surdosage.

Un surdosage devrait probablement conduire à des signes, symptômes ou effets indésirables associés à l'activité pharmacodynamique des composants individuels (par exemple, tachycardie, tremblements, palpitations, céphalées, nausées, vomissements, somnolence, arythmies ventriculaires, acidose métabolique, hypokaliémie, hyperglycémie, inhibition de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien).

L'utilisation de bêta-bloquants cardiosélectifs peut être envisagée pour traiter les effets bêta-2-adrénergiques, mais uniquement sous la surveillance d'un médecin et avec une extrême prudence car l'administration de bêta-bloquants peut induire un bronchospasme. Dans les cas graves, les patients doivent être hospitalisés.

Classe pharmacothérapeutique : Médicaments de l'obstruction des voies aériennes, adrénergiques en association avec des corticostéroïdes et d'autres principes actifs, à l'exclusion des anticholinergiques, Code ATC : R03AK14

Mécanisme d'action

Ce médicament est une association d'indacatérol, un bêta-2-agoniste de longue durée d'action (LABA), et de furoate de mométasone, un corticoïde de synthèse inhalé (CSI).

Indacatérol

Les effets pharmacologiques des bêta-2-agonistes, incluant l'indacatérol, sont liés au moins en partie à l'augmentation des taux d'adénosine monophosphate-3',5' cyclique (AMP cyclique), qui entraîne une relaxation du muscle lisse bronchique.

Lorsqu'il est inhalé, l'indacatérol exerce localement dans les poumons un effet bronchodilatateur. L'indacatérol est un agoniste partiel des récepteurs bêta-2-adrénergiques humains ayant un niveau d'activité nanomolaire. Dans les bronches humaines isolées, l'indacatérol a un délai d'action rapide et une longue durée d'action.

Bien que les récepteurs bêta-2-adrénergiques soient les récepteurs adrénergiques prédominants dans le muscle lisse bronchique et que les récepteurs bêta-1-adrénergiques soient prédominants dans le muscle cardiaque, il existe également des récepteurs bêta-2-adrénergiques dans le cœur humain, qui représentent 10 à 50 % de tous les récepteurs adrénergiques.

Furoate de mométasone

Le furoate de mométasone est un corticoïde de synthèse ayant une affinité élevée pour les récepteurs des glucocorticoïdes et des propriétés anti-inflammatoires locales. In vitro, le furoate de mométasone inhibe la libération des leucotriènes par les leucocytes des patients allergiques. Sur culture cellulaire, le furoate de mométasone exerce une puissante inhibition de la synthèse et de la libération d'IL-1, IL-5, IL-6 et de TNF-alpha. Il exerce également une puissante inhibition de la production de leucotriènes et de la production de cytokines Th2, IL-4 et IL-5, par les lymphocytes T CD4+ humains.

Effets pharmacodynamiques

Le profil de réponse pharmacodynamique de ce médicament est caractérisé par un délai d'action rapide, dans les 5 minutes suivant l'administration, et un effet maintenu sur l'intervalle de 24 h entre les doses, comme le montrent les améliorations du volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) résiduel par rapport aux comparateurs 24 heures après l'administration.

Aucun signe évoquant un échappement thérapeutique n'a été observé sur le bénéfice obtenu sur la fonction pulmonaire avec ce médicament au cours du temps.

Intervalle QTc

L'effet de ce médicament sur l'intervalle QTc n'a pas été évalué dans une étude approfondie de l'intervalle QT (TQT). Concernant le furoate de mométasone, aucune propriété d'allongement de l'intervalle QTc n'est connue.

Efficacité et sécurité cliniques

Deux études de phase III randomisées, en double aveugle (PALLADIUM et QUARTZ), de durées différentes, ont évalué la sécurité d'emploi et l'efficacité d'Atectura Breezhaler chez des patients adultes et adolescents présentant un asthme persistant.

L'étude PALLADIUM était une étude pivot de 52 semaines évaluant Atectura Breezhaler 125 mcg/127,5 mcg une fois par jour (N = 439) et 125 mcg/260 mcg une fois par jour (N = 445) comparé au furoate de mométasone respectivement 400 mcg une fois par jour (N = 444) et 800 mcg par jour (administrés à raison de 400 mcg deux fois par jour) (N = 442). Un troisième bras contrôle actif a inclus des patients traités par salmétérol/propionate de fluticasone 50 mcg/500 mcg deux fois par jour (N = 446). Tous les patients devaient présenter des symptômes d'asthme (score ACQ-7 ≥ 1,5) et recevoir un corticoïde de synthèse inhalé (CSI) avec ou sans LABA en traitement continu de l'asthme depuis au moins 3 mois avant l'inclusion dans l'étude. Lors de la sélection, 31 % des patients avaient un antécédent d'exacerbation au cours de l'année précédente. Lors de l'inclusion dans l'étude, les traitements de l'asthme les plus fréquents rapportés étaient un CSI à dose moyenne (20 %), un CSI à dose forte (7 %) ou un CSI à dose faible en association avec un LABA (69 %).

L'objectif principal de l'étude était de démontrer la supériorité soit d'Atectura Breezhaler 125 mcg/127,5 mcg une fois par jour sur le furoate de mométasone 400 mcg une fois par jour soit d'Atectura Breezhaler 125 mcg/260 mcg une fois par jour sur le furoate de mométasone 400 mcg deux fois par jour en termes de VEMS résiduel à la semaine 26.

À la semaine 26, Atectura Breezhaler 125 mcg/127,5 mcg et 125 mcg/260 mcg une fois par jour ont tous les deux montré des améliorations statistiquement significatives du VEMS résiduel et du score du questionnaire de contrôle de l'asthme (ACQ-7) comparé au furoate de mométasone 400 mcg respectivement une ou deux fois par jour (voir Tableau 2). Les observations de la semaine 52 étaient cohérentes avec celles de la semaine 26.

Atectura Breezhaler 125 mcg/127,5 mcg et 125 mcg/260 mcg une fois par jour ont tous les deux montré une réduction cliniquement significative du taux annuel d'exacerbations modérées ou sévères (critère d'évaluation secondaire) comparé au furoate de mométasone 400 mcg une et deux fois par jour (voir Tableau 2).

Les résultats des critères d'évaluation les plus cliniquement pertinents sont décrits dans le Tableau 2.

Fonction respiratoire, symptômes et exacerbations

Tableau 2 Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires dans l'étude PALLADIUM aux semaines 26 et 52

Analyse prédéfinie des données regroupées

Atectura Breezhaler 125 mcg/260 mcg une fois par jour a également été étudié en tant que comparateur actif dans une autre étude de phase III (IRIDIUM) dans laquelle tous les patients avaient un antécédent d'exacerbation de l'asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique au cours de l'année précédente. Une analyse prédéfinie des données regroupées issues des études IRIDIUM et PALLADIUM a été conduite afin de comparer Atectura Breezhaler 125 mcg/260 mcg une fois par jour au salmétérol/fluticasone 50 mcg/500 mcg deux fois par jour en termes de critères d'évaluation du VEMS résiduel et du score ACQ-7 à la semaine 26 et du taux annuel d'exacerbations. L'analyse des données regroupées a démontré qu'Atectura Breezhaler améliorait le VEMS résiduel de 43 ml (IC à 95 % : 17,69) et le score ACQ-7 de -0,091 (IC à 95 % : -0,153 ; -0,030) à la semaine 26 et réduisait le taux annuel d'exacerbations modérées ou sévères de l'asthme de 22 % (RR : 0,78 ; IC à 95 % : 0,66 ; 0,93) et d'exacerbations sévères de 26 % (RR : 0,74 ; IC à 95 % : 0,61 ; 0,91) versus salmétérol/fluticasone.

L'étude QUARTZ était une étude de 12 semaines évaluant Atectura Breezhaler 125 mcg/62,5 mcg une fois par jour (N = 398) comparé au furoate de mométasone 200 mcg une fois par jour (N = 404). Tous les patients devaient être symptomatiques et sous traitement continu de l'asthme par un CSI à dose faible (avec ou sans LABA) depuis au moins 1 mois avant l'inclusion dans l'étude. Lors de l'inclusion dans l'étude, les traitements de l'asthme les plus fréquents rapportés étaient un CSI à dose faible (43 %) et un LABA/CSI à dose faible (56 %). Le critère d'évaluation principal de l'étude était de démontrer la supériorité d'Atectura Breezhaler 125 mcg/62,5 mcg une fois par jour versus le furoate de mométasone 200 mcg une fois par jour en termes de VEMS résiduel à la semaine 12.

Il a été mis en évidence une amélioration statistiquement significative du VEMS résiduel à la semaine 12 par rapport à l'inclusion et du score du questionnaire de contrôle de l'asthme (ACQ-7) dans le groupe traité par Atectura Breezhaler 125 mcg/62,5 mcg une fois par jour comparativement au furoate de mométasone 200 mcg une fois par jour.

Les résultats des critères d'évaluation les plus cliniquement pertinents sont décrits dans le Tableau 3.

Tableau 3 Résultats des critères d'évaluation principal et secondaires dans l'étude QUARTZ à la semaine 12

Population pédiatrique

Dans l'étude PALLADIUM, qui a inclus 106 adolescents (12-17 ans), les améliorations du VEMS résiduel à la semaine 26 ont été de 0,173 litre (IC à 95 % : -0,021 ; 0,368) avec Atectura Breezhaler 125 mcg/260 mcg une fois par jour versus le furoate de mométasone 800 mcg (c'est-à-dire dose forte) et de 0,397 litre (IC à 95 % : 0,195 ; 0,599) avec Atectura Breezhaler 125 mcg/127,5 mcg une fois par jour versus le furoate de mométasone 400 mcg une fois par jour (c'est-à-dire dose moyenne).

Dans l'étude QUARTZ, qui a inclus 63 adolescents (12-17 ans), la différence des moyennes des moindres carrés entre les traitements en termes de VEMS résiduel au jour 85 (semaine 12) a été de 0,251 litre (IC à 95 % : 0,130 ; 0,371).

Dans les sous-groupes de patients adolescents, les améliorations de la fonction respiratoire, des symptômes et les réductions des exacerbations ont été cohérentes avec celles observées dans la population générale.

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec l'indacatérol/furoate de mométasone dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans l'asthme (voir rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Après inhalation d'Atectura Breezhaler, le temps médian jusqu'aux concentrations plasmatiques maximales d'indacatérol et de furoate de mométasone est d'environ respectivement 15 minutes et 1 heure.

Sur la base des données d'étude in vitro, la dose de chacun des composants en monothérapie délivrée au poumon devrait être similaire avec l'association indacatérol/furoate de mométasone et avec les produits en monothérapie. L'exposition plasmatique à l'indacatérol et au furoate de mométasone à l'état d'équilibre après l'inhalation de l'association est similaire à l'exposition systémique après l'inhalation de maléate d'indacatérol ou de furoate de mométasone en monothérapie.

Après inhalation de l'association, la biodisponibilité absolue est estimée à environ 45 % pour l'indacatérol et moins de 10 % pour le furoate de mométasone.

Indacatérol Les concentrations d'indacatérol augmentent en cas d'administrations quotidiennes répétées. L'état d'équilibre est atteint en 12 à 14 jours. Le taux d'accumulation moyen de l'indacatérol, évalué par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 60 mcg à 480 mcg (dose délivrée), du 1^er au 14^ème jour était de 2,9 à 3,8. L'exposition systémique est le résultat combiné d'une absorption pulmonaire et d'une absorption gastro-intestinale ; environ 75 % de l'exposition systémique sont dus à l'absorption pulmonaire et environ 25 % à l'absorption gastro-intestinale.

Furoate de mométasone

Les concentrations de furoate de mométasone augmentent en cas d'administrations quotidiennes répétées à l'aide de l'inhalateur Breezhaler. L'état d'équilibre est atteint en 12 jours. Le taux d'accumulation moyen du furoate de mométasone, évalué par l'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques mesurées sur un intervalle de 24 heures, pour des administrations en une prise quotidienne de doses allant de 62,5 mcg à 260 mcg sous forme de l'association indacatérol/furoate de mométasone, du 1^er au 14^ème jour était de 1,61 à 1,71.

Après administration orale de furoate de mométasone, la biodisponibilité systémique orale absolue du furoate de mométasone est estimée comme étant très faible (< 2 %).

Distribution

Indacatérol

Après une perfusion intraveineuse, le volume de distribution (V_z) de l'indacatérol est compris entre 2 361 et 2 557 litres, ce qui indique une distribution importante. La liaison aux protéines sériques et plasmatiques humaines in vitro a été respectivement comprise entre 94,1 % et 95,3 % et entre 95,1 % et 96,2 %.

Furoate de mométasone

Après administration intraveineuse en bolus, le V_d est de 332 litres. La liaison du furoate de mométasone aux protéines in vitro est élevée, entre 98 % et 99 % aux concentrations de 5 à 500 ng/ml.

Biotransformation

Indacatérol

Après administration orale d'indacatérol radiomarqué dans une étude ADME chez l'homme (absorption, distribution, métabolisme, excrétion), le principal composant détecté dans le sérum a été l'indacatérol sous forme inchangée, représentant près d'un tiers de l'exposition totale au médicament sur 24 heures. Le principal métabolite retrouvé dans le sérum a été un dérivé hydroxylé. Les autres métabolites prédominants étaient des O-glycuroconjugés phénoliques d'indacatérol et l'indacatérol hydroxylé. Un diastéréomère du dérivé hydroxylé, un N-glycuroconjugué d'indacatérol et des produits C et N-désalkylés ont été les autres métabolites identifiés.

Les études in vitro ont indiqué que l'UGT1A1 est la seule isoforme de l'UGT métabolisant l'indacatérol en O-glycuroconjugé phénolique. Les métabolites oxydatifs ont été détectés dans les incubations avec les isoenzymes CYP1A1, CYP2D6 et CYP3A4 recombinantes. Il en a été conclu que le CYP3A4 était la principale isoenzyme responsable de l'hydroxylation de l'indacatérol. Les études in vitro ont également indiqué que l'indacatérol est un substrat à faible affinité de la pompe d'efflux Pgp.

In vitro, l'isoforme UGT1A1 contribue de façon majeure à la clairance métabolique de l'indacatérol. Néanmoins, une étude clinique conduite dans des populations ayant des génotypes UGT1A1 différents a montré que l'exposition systémique à l'indacatérol n'a pas été significativement modifiée par le génotype UGT1A1.

Furoate de mométasone

La portion d'une dose de furoate de mométasone inhalée qui est avalée et ensuite absorbée par le tractus gastro-intestinal se transforme, après avoir subi un métabolisme important, en plusieurs métabolites. Aucun métabolite majeur n'est détecté dans le plasma. Dans les microsomes hépatiques humains, le furoate de mométasone est métabolisé par le CYP3A4.

Élimination

Indacatérol

Dans les études cliniques qui incluaient un recueil d'urines, la quantité d'indacatérol excrété sous forme inchangée dans les urines a été généralement inférieure à 2 % de la dose. La clairance rénale de l'indacatérol a été en moyenne de 0,46 à 1,20 litre/heure. En comparaison avec la clairance sérique de l'indacatérol qui est de 18,8 à 23,3 litres/heure, il apparait que l'élimination rénale joue un rôle mineur (2 à 6 % environ de la clairance systémique) dans l'élimination de l'indacatérol disponible au niveau systémique.

Dans une étude ADME chez l'homme au cours de laquelle l'indacatérol a été administré par voie orale, l'excrétion fécale était prédominante par rapport à l'élimination par voie urinaire. L'indacatérol a été excrété dans les fèces essentiellement sous forme inchangée (54 % de la dose) et dans une moindre mesure, de métabolites hydroxylés d'indacatérol (23 % de la dose). L'équilibre de masse a été complet avec ≥ 90 % de la dose retrouvée dans les excréta.

La concentration sérique d'indacatérol diminue de façon multiphasique avec une demi-vie terminale de l'ordre de 45,5 à 126 heures. La demi-vie effective, calculée à partir de l'accumulation d'indacatérol après des administrations répétées, est de 40 à 52 heures ce qui est cohérent avec le temps jusqu'à l'état d'équilibre observé d'environ 12 à 14 jours.

Furoate de mométasone

Après administration intraveineuse en bolus, le furoate de mométasone a une demi-vie d'élimination terminale d'environ 4,5 heures. Une dose radiomarquée inhalée par voie orale est principalement excrétée dans les fèces (74 %) et dans une moindre mesure dans les urines (8 %).

Interactions

L'administration concomitante d'indacatérol et de furoate de mométasone, inhalés par voie orale, n'a pas modifié les paramètres pharmacocinétiques de l'une ou l'autre des substances actives, à l'état d'équilibre.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition systémique au furoate de mométasone augmente de façon proportionnelle après l'administration de doses uniques et répétées d'Atectura Breezhaler 125 mcg/62,5 mcg et

125 mcg/260 mcg chez des sujets sains. Une augmentation moins que proportionnelle de l'exposition systémique à l'état d'équilibre a été observée chez les patients asthmatiques à des doses de

125 mcg/62,5 mcg à 125 mcg/260 mcg. La relation de proportionnalité de dose n'a pas été déterminée pour l'indacatérol car une seule dose a été utilisée pour tous les dosages.

Population pédiatrique

Atectura Breezhaler peut être utilisé chez les patients adolescents (12 ans et plus) à la même posologie que chez les adultes.

Populations particulières

Une analyse pharmacocinétique de population chez des patients asthmatiques après l'inhalation d'indacatérol/furoate de mométasone n'a indiqué aucun effet significatif de l'âge, du sexe, du poids, du tabagisme, du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) à l'inclusion et du VEMS à l'inclusion sur l'exposition systémique à l'indacatérol et au furoate de mométasone.

Patients présentant une insuffisance rénale

Étant donné la très faible contribution de la voie urinaire à la clairance corporelle totale de l'indacatérol et du furoate de mométasone, les effets de l'insuffisance rénale sur l'exposition systémique n'ont pas été étudiés (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Patients présentant une insuffisance hépatique

L'effet de l'indacatérol/furoate de mométasone n'a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique. En revanche, des études ont été conduites avec les composants en monothérapie (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Indacatérol

Il n'a pas été observé de modifications pertinentes de la C_max ou de l'aire sous la courbe (ASC) des concentrations d'indacatérol chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée ni de différence dans la liaison aux protéines entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les volontaires sains. Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Furoate de mométasone

Une étude a évalué l'administration d'une dose unique inhalée de 400 mcg de furoate de mométasone à l'aide d'un inhalateur de poudre sèche chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère (N = 4), modérée (N = 4) et sévère (N = 4). Les résultats ont montré que seulement 1 ou 2 patients de chaque groupe ont présenté des concentrations plasmatiques maximales décelables de furoate de mométasone (allant de 50 à 105 pcg/ml). Les concentrations plasmatiques maximales observées semblent augmenter avec la sévérité de l'insuffisance hépatique ; toutefois, les chiffres des taux décelables (la limite inférieure de quantification de la méthode de dosage était de 50 pcg/ml) étaient peu nombreux.

Autres populations particulières

Il n'existe pas de différences majeures dans l'exposition systémique totale (ASC) aux deux composants entre les patients japonais et caucasiens. Les données pharmacocinétiques disponibles dans les autres groupes ethniques sont insuffisantes.

Ce médicament n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Association de l'indacatérol et du furoate de mométasone

Les observations réalisées au cours des études de toxicité par voie inhalée de 13 semaines sont principalement attribuables au composant furoate de mométasone et elles correspondent aux effets pharmacologiques caractéristiques des glucocorticoïdes. Des augmentations de la fréquence cardiaque associées à l'indacatérol ont été observées chez le chien après l'administration d'indacatérol/furoate de mométasone ou d'indacatérol seul.

Indacatérol

Chez le chien, les effets sur le système cardiovasculaire imputables aux propriétés bêta-2-agonistes de l'indacatérol ont été une tachycardie, des arythmies et des lésions myocardiques. Une irritation légère de la cavité nasale et du larynx a été observée chez les rongeurs.

Les études de génotoxicité n'ont pas révélé de potentiel mutagène ou clastogène.

La carcinogénicité a été évaluée dans une étude de deux ans chez le rat et dans une étude de six mois chez une souris transgénique. Les incidences accrues de léiomyomes ovariens bénins et d'hyperplasie focale du muscle lisse de l'ovaire chez la femelle rate concordent avec les observations similaires rapportées pour d'autres agonistes bêta-2 adrénergiques. Aucun signe de carcinogénicité n'a été observé chez la souris.

Tous ces effets sont survenus à des expositions largement supérieures à celles attendues chez l'homme.

Après administration sous-cutanée dans une étude chez le lapin, les effets indésirables de l'indacatérol sur la grossesse et le développement embryo-fœtal n'ont été observés qu'à des doses plus de 500 fois supérieures à celles obtenues après l'inhalation quotidienne de 150 mcg chez l'homme (sur la base de l'ASC0-24 h).

Bien que l'indacatérol n'ait pas affecté les fonctions de reproduction générales dans une étude de fertilité chez le rat, une diminution du nombre de femelles rat gravides à la génération F1 a été observée lors d'une étude du développement péri- et post-natal chez le rat à une exposition 14 fois plus élevée que celle observée chez l'homme lors du traitement par l'indacatérol. L'indacatérol n'a pas été embryotoxique ou tératogène chez le rat ou le lapin.

Furoate de mométasone

Tous les effets observés sont caractéristiques de la classe des glucocorticoïdes et correspondent à une exacerbation des effets pharmacologiques des glucocorticoïdes.

Le furoate de mométasone n'a pas montré d'activité génotoxique dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo.

Dans les études de carcinogénicité chez la souris et le rat, le furoate de mométasone inhalé n'a pas démontré d'augmentation statistiquement significative de l'incidence des tumeurs.

Comme les autres glucocorticoïdes, le furoate de mométasone est tératogène chez les rongeurs et les lapins. Les effets observés ont été l'apparition de hernies ombilicales chez le rat, de fentes palatines chez la souris et d'agénésies de la vésicule biliaire, de hernies ombilicales et de flexions des pattes avant chez le lapin. Il a également été observé une baisse de la prise de poids chez les mères, des effets sur la croissance fœtale (poids fœtal plus faible et/ou retard d'ossification) chez le rat, le lapin et la souris, de même qu'une diminution de la survie de la progéniture chez la souris. Dans les études sur la fonction de reproduction, l'injection sous-cutanée de furoate de mométasone, à la dose de 15 mcg/kg, a entraîné un allongement de la gestation ainsi qu'un accouchement difficile avec une réduction de la survie et du poids de la progéniture.

Evaluation du risque environnemental

Des études d'évaluation du risque environnemental ont montré que la mométasone peut présenter un risque pour les eaux de surface (voir rubrique Précautions particulières d’élimination et de manipulation).

Il convient d'utiliser l'inhalateur fourni à chaque nouvelle prescription. L'inhalateur inclus dans chaque boîte doit être éliminé après que toutes les gélules de cette boîte ont été utilisées.

Ce médicament peut présenter un risque pour l'environnement (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Instructions pour l'utilisation et la manipulation

Lire l'ensemble des instructions de manipulation avant d'utiliser Atectura Breezhaler.

Insérer Percer et relâcher Inhaler Vérifier que la gélule profondément est vide

Pour des instructions détaillées sur la façon d'utiliser le capteur, voir les instructions de manipulation contenues dans la boîte du capteur et dans l'application qui lui est attachée.

Liste I

Poudre pour inhalation en gélule (poudre pour inhalation).

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/62,5 microgrammes poudre pour inhalation en gélules

Gélule transparente contenant une poudre blanche et portant le code produit « IM150-80 » imprimé en bleu au-dessus d'une ligne bleue sur le corps de la gélule et le logo du produit imprimé en bleu et entouré de deux lignes bleues sur la coiffe.

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/127,5 microgrammes poudre pour inhalation en gélules

Gélule transparente contenant une poudre blanche et portant le code produit « IM150-160 » imprimé en gris sur le corps de la gélule et le logo du produit imprimé en gris sur la coiffe.

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/260 microgrammes poudre pour inhalation en gélules

Gélule transparente contenant une poudre blanche et portant le code produit « IM150-320 » imprimé en noir au-dessus de deux lignes noires sur le corps de la gélule et le logo du produit imprimé en noir et entouré de deux lignes noires sur la coiffe.

Le corps et le bouchon de l'inhalateur sont en acrylonitrile-butadiène-styrène, les boutons pressoir sont en méthacrylate de méthyle-acrylonitrile-butadiène-styrène. Les aiguilles et ressorts sont en acier inoxydable.

Plaquettes prédécoupées unitaires (PA/Aluminium/PVC//Aluminium). Chaque plaquette contient 10 gélules.

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/62,5 microgrammes poudre pour inhalation en gélules

Boîte unitaire contenant 10 x 1 ou 30 x 1 gélules et 1 inhalateur.

Boîte contenant 30 x 1 gélules, 1 inhalateur et 1 capteur.

Conditionnements multiples contenant 90 (3 boîtes de 30 x 1) gélules et 3 inhalateurs.

Conditionnements multiples contenant 150 (15 boîtes de 10 x 1) gélules et 15 inhalateurs.

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/127,5 microgrammes poudre pour inhalation en gélules

Boîte unitaire contenant 10 x 1 ou 30 x 1 gélules et 1 inhalateur.

Boîte contenant 30 x 1 gélules, 1 inhalateur et 1 capteur.

Conditionnements multiples contenant 90 (3 boîtes de 30 x 1) gélules et 3 inhalateurs.

Conditionnements multiples contenant 150 (15 boîtes de 10 x 1) gélules et 15 inhalateurs.

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/260 microgrammes poudre pour inhalation en gélules

Boîte unitaire contenant 10 x 1 ou 30 x 1 gélules et 1 inhalateur.

Boîte contenant 30 x 1 gélules, 1 inhalateur et 1 capteur.

Conditionnements multiples contenant 90 (3 boîtes de 30 x 1) gélules et 3 inhalateurs.

Conditionnements multiples contenant 150 (15 boîtes de 10 x 1) gélules et 15 inhalateurs.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/62,5 microgrammes poudre pour inhalation en gélules

Chaque gélule contient 150 mcg d'indacatérol (sous forme d'acétate) et 80 mcg de furoate de mométasone.

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal de l'inhalateur contient 125 mcg d'indacatérol (sous forme d'acétate) et 62,5 mcg de furoate de mométasone.

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/127,5 microgrammes poudre pour inhalation en gélules

Chaque gélule contient 150 mcg d'indacatérol (sous forme d'acétate) et 160 mcg de furoate de mométasone.

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal de l'inhalateur contient 125 mcg d'indacatérol (sous forme d'acétate) et 127,5 mcg de furoate de mométasone.

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/260 microgrammes poudre pour inhalation en gélules

Chaque gélule contient 150 mcg d'indacatérol (sous forme d'acétate) et 320 mcg de furoate de mométasone.

Chaque dose délivrée à la sortie de l'embout buccal de l'inhalateur contient 125 mcg d'indacatérol (sous forme d'acétate) et 260 mcg de furoate de mométasone.

Excipient à effet notoire :

Chaque gélule contient environ 24 mg de lactose (monohydraté).

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Contenu de la gélule

Lactose monohydraté

Enveloppe de la gélule

Gélatine

Encre d'impression

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/62,5 microgrammes poudre pour inhalation en gélulesShellac

Bleu brillant FCF (E133)

Propylène glycol (E1520)

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer noir (E172)

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/127,5 microgrammes poudre pour inhalation en gélulesShellac

Dioxyde de titane (E171)

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol (E1520)

Oxyde de fer jaune (E172)

Hydroxyde d'ammonium (E527)

Atectura Breezhaler 125 microgrammes/260 microgrammes poudre pour inhalation en gélules Shellac

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol (E1520)

Hydroxyde d'ammonium (E527)